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是否可以通過靜脈注射干細胞來治療疾病?

當下新冠肺炎疫情席卷全球,疫情肆虐期間,在沒有特效藥的情況下,干細胞治療在重大危重病例救助中充當了重要角色。

那么,相信大家肯定會有這樣的疑問,到底能否通過靜脈注射間充質干細胞來治療疾病呢,以及為什么能夠通過靜脈注射間充質干細胞來治療疾病呢?

今天,為大家解答這一疑問。


首先,答案是肯定的。間充質干細胞(MSC)不僅可以穿透血腦屏障,而且還可以作為一種輸送工具,可直接針對患病部位進行治療,以治療廣泛的疾病。


01MSC的黏附特性

MSC表達廣泛的細胞因子和趨化因子受體,使MSC能夠對變化的微環境做出快速反應。但是外周靜脈輸入MSC后,大部分的MSC滯留在肺部,然后隨著血流達到肝臟、腎臟、脾臟。雖然外周靜脈輸入的MSC大部分在肺部滯留并被清除,但是MSC可以被肺部局部的微環境所激活,分泌大量的抗炎因子TSG-6,有利于減輕炎癥和減少心梗缺血區的面積。

不同的制備方法可減輕靜脈給藥MSC的肺滯留。注射MSC重新懸浮在VLA-4的抑制劑肝素中,在體外最大限度地減少了與內皮細胞的粘附。類似地,用抗CD49d抗體預處理以淬滅內源性VLA-4也減少MSC與肺內皮細胞的結合,而用于獲取培養的MSC的酶也可以改變了MSC與肺組織的粘附。有研究利用MSC的趨化和遷移特性,并增強MSC對靶器官的歸巢。研究表明,IL-8、MCP-1和SDF1mRNA的升高吸引MSC到腫瘤部位。


02MSC穿越血腦屏障(BBB)

血腦屏障(BBB)是一種高度選擇性的半滲透邊界,它將血液與腦和中樞神經系統(CNS)的細胞外液分開。血腦屏障是由毛細血管壁的內皮細胞、周細胞、星形膠質細胞在毛細血管中形成的。

這個系統允許水、一些氣體(O2、CO2)和脂溶性分子(激素)通過被動擴散穿過毛細管基底膜,但會限制病原體的通過,限制血液中溶質的擴散,限制大分子或親水分子進入腦脊液(CSF)。構成血腦屏障的細胞利用特定的運輸通道主動運輸對神經功能至關重要的分子如葡萄糖和氨基酸,還有代謝產物。


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顱腦創傷能引起血腦屏障的通透性增強。血腦屏障的通透性增強很可能是大腦創傷后出現癲癇的重要機制。在損傷、炎癥和衰老期間,血腦屏障的緊密連接也會受到損害。這個病理性變化,非常有利于MSC外周血管輸入治療顱腦損傷性疾病,而不需要創傷性地定位腦部微注射。

讓人驚訝的是,MSC可以在沒有幫助的情況下穿越BBB,特別是在MSC可以參與維持BBB的情況下。MSC有很強的穿透血管的能力,比如建立皮膚炎癥的小鼠模型,給與靜脈注射MSC,觀察到約47.8%的MSC在2小時后就穿過血管壁進入肌肉組織。

MSC可能采用類似白細胞與內皮細胞接觸的方式(即滾動、粘附和遷移)穿過血腦屏障,尤其是存在炎癥因子對內皮細胞有損傷的情況下。

但是MSC在人臍靜脈內皮細胞上的滾動速度為明顯高于白細胞的滾動速度。MSC表達多種趨化因子受體和細胞粘附分子(如CD44、CD99等),但缺乏一些關鍵的內皮細胞選擇素的配體,包括P-選擇素糖蛋白配體1(PSGL-1)、LFA-1和Mac-1。有研究顯示MSC并不表達E-選擇素配體,而是通過CD44糖型轉化后結合E-選擇素來趨化遷移。MSC可以通過VCAM-1/VLA-4與內細胞相互作用,參與MSC在內皮細胞上的粘附和遷移。MSC與內皮細胞通過黏附分子結合后,則通過偽足來爬行、擴散和延伸。

雖然體外實驗發現血液流動速度影響MSC和內皮細胞的相互作用。比如在連續流動條件下,MSC與內皮細胞缺乏相互作用;當血流停止(10分鐘)然后啟動時,MSC粘附并爬行于內皮細胞表面,延伸出細小的微絨毛突起(絲狀足突)。CXCL9、CXCL16、CCL20和CCL25可顯著提高MSC的貼壁率,促進MAEC的跨內皮細胞遷移。但是,活體動物不存在血流停止10分鐘的情況,MSC輸入活體動物后,MSC依然能穿過血管,到達血管外的區域。

有意思的是,bFGF、VEGF、EPO和IL-6存在的情況下共培養MSC可以顯著增加MSC與單層內皮細胞的整合;VEGF、EPO和IL-6促進了MSC的遷移,而bFGF顯著降低了MSC的遷移。MMPs-TIMPs的激活和平衡也與MSC跨內皮細胞遷移有關,這為MSC在體內歸巢和外滲到受損組織提供了一個潛在的機制。MSC的高融合培養還可以增加內源性TIMP-3的產生,減弱MSC的跨內皮遷移能力。

應該注意的是,無論MSC是從不同的組織來源分離的,不同的培養方式,暴露在不同的細胞因子提示下,還是僅僅包含不同的異質群體,MSC的歸巢能力可能已經改變。因此,不管MSC遷移到大腦的具體機制如何,BBB通透性(無論是炎癥還是藥物誘導),再加上炎癥區域的細胞因子梯度,都會增加MSC向大腦受傷區域的遷移。


03MSC作為神經營養因子及來源

無論是急性還是慢性,各種原因(創傷性、炎癥性或缺氧性)導致的神經損傷之后,神經組織不能完全自我修復。體外誘導分化實驗證明MSC具有分化為功能性神經元的能力。而且MSC進入體內后,智能地趨化到幾乎所有炎癥部位,比如骨折、炎性腸炎、心肌梗死和腫瘤,甚至包括腦部膠質瘤。

外源性MSC很少停留在靶器官中,其修復的機制包括釋放可溶性因子、神經營養因子和微泡(MV)。通過這些方式,MSC減少炎癥和隨后進一步的組織損傷,并促進組織修復和再生。MSC采用多種細胞間通訊方式,包括直接細胞通訊的縫隙連接通訊(GJIC),間接通訊的釋放MV和可溶性因子等。在GJIC中,在兩個細胞的細胞質之間形成了一個直接通道,包括miRNA在內的小分子可以通過該通道向靶細胞發送調節信號。MSC還釋放大量含有RNA和蛋白質的MV,包括外泌體,它們也可以作用于靶細胞,以旁分泌和內分泌的方式調節細胞功能。MSC發揮了神經營養和神經再生的作用是通過其分泌物,包括它們的外泌體和其他微囊,而不是通過細胞替換。


04總結

通過全身給藥的MSC在治療多種神經和腦部疾病方面具有巨大的潛力。這在很大程度上是因為它們能夠穿越同種異體屏障和血腦屏障,抗炎特性和聚集炎癥區域的能力,以及MSC的分泌體和釋放的微囊。然而,影響到MSC療效的因素實在是太多了,MSC的趨化和遷移只是其中一個方面。

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