-->
HOME
  • 關于我們
  • 干細胞研究
  • 產品與服務
  • 人體組織細胞庫
  • 公司新聞
  • 聯系我們
中文EnglishFran?ais ???????

CAR-T和PD-1未來癌癥治療主力軍

在2017年8月,美國FDA批準嵌合抗原受體轉移(CAR-T)-Kymriah-用于治療急性淋巴細胞白血病(ALL)。收集病人T細胞進行重編程以表達靶向特定腫瘤的特異性CARs,使T細胞具有抗腫瘤的細胞毒潛能。在化療清除淋巴細胞后,經改造的T細胞回輸到病人體內。

在63例患有復發或難治性前體B細胞急性淋巴細胞白血病(ALL)的小兒和青年患者的多中心臨床試驗中,Kymriah治療3個月內緩解率為83%。


微信圖片_20190315113633-1.jpg


抗體和雙特異性抗體

單克隆抗體具有高度特異性。經廣泛優化后,第一個抗腫瘤單抗利妥昔于1997年批準上市。FDA已批準44種用于各種疾病的單克隆抗體。單抗已成為治療腫瘤的主要手段。然而,這些分子尚無能力作為單藥治愈腫瘤,且有報道稱,它們會產生耐藥性或對治療不能產生反應。腫瘤是涉及許多信號通路多因素疾病,這限制了單抗單獨起作用的能力。

因此,多靶向的雙體異性抗體(BsAbs)可能更有效。它們可通過重定向特異性免疫細胞到腫瘤細胞增強腫瘤殺傷能力,能夠阻斷在發病機制中發揮重疊作用的兩種不同途徑,而通過與兩種不同的細胞表面抗原結合而具有更好的結合特異性。目前,有30多個雙特異性抗體處于臨床開發階段,而catumaxomab和blinatumomab已經獲批。


免疫檢查點阻斷

免疫檢查點是抑制性通路,維持自身耐受,通過調節免疫應答強度和持續時間,保證組織損傷最小化的。腫瘤利用這些免疫檢查點獲得免疫耐受,尤其是對腫瘤抗原的特異性T細胞。因此,免疫檢查點阻斷是免疫療法的一種很有前途的手段。

活化的T細胞表達多種共抑制受體,如淋巴細胞活化基因3 (LAG3)、程序性細胞死亡蛋白1 (PD-1)、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4 (CTLA-4)和遲發相關肽(LAP)。多數免疫檢查點都涉及配體-受體相互作用,因此重組配體或受體和抗體可以阻斷它們。CTLA-4抗體是美國FDA批準的第一類免疫治療藥物。


靶向CTLA-4免疫檢查點

CTLA-4是臨床上第一個靶向免疫檢查點,僅表達于T細胞,并在早期調節T細胞活化的幅度。它抑制T細胞共刺激受體CD28的活性。識別抗原后,CD28信號放大TCR信號而活化T細胞。CTLA-4和CD28具有相同配體CD80/CD86。CTLA-4可阻止CD28與CD80和CD86的接合,以及主動清除APC表面CD80和CD86,由此產生不依賴信號的T細胞抑制作用。

CTLA-4敲除小鼠的致死性全身免疫過活化表型顯示了CTLA-4在T細胞活化中的作用。CTLA-4阻斷可導致T細胞依賴性免疫刺激,反之,CTLA4在Treg細胞上表達可激活其抑制功能。雖然,CTLA4介導的Treg細胞免疫抑制機制尚不清楚,阻斷Treg細胞特異性的CTLA-4明顯抑制腫瘤和自身免疫調節。

因此,CTLA-4阻斷作用機制是增強CD4活性和抑制Treg依賴性免疫抑制的重要因素。CTLA-4阻斷可增強內源性應答。在免疫原性較差的腫瘤中,將CTLA-4與粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)轉導的細胞疫苗聯合使用,可誘導強免疫應答以減小或消除腫瘤。基于這些發現,FDA批準了兩種CTLA-4抗體,ipilimumab和tremelimumab。


微信圖片_20190315113801-1.jpg


靶向PD-1的免疫檢查點

不同于CTLA-4,炎癥反應時,PD-1限制外周組織中T細胞活化。T細胞活化誘導PD-1表達,是腫瘤微環境中主要免疫抑制機制。PD-1通過磷酸酶SHP2抑制配體結合時T細胞活化涉及的激酶。PD-1在Treg細胞上高表達,且在配體結合后增強細胞增殖。腫瘤被Treg細胞高度浸潤,進而導致免疫反應的抑制。因此,阻斷PD-1通路可增強抗腫瘤免疫反應。

PDL1和PDL2是PD1的配體。在PD-1缺陷T細胞中,PDL1和PDL2結合T細胞上的共刺激受體,就如同CD80和CD86配體對,每一個均可與靜息T細胞上表達的CD28以及表達在活化的T細胞上CTLA-4結合。然而,PD-1主要調節組織或腫瘤內的效應T細胞活性,CTLA-4主要調節T細胞活化。重要的是要理解在不同腫瘤環境中抗體和配體相互作用的功能,以供臨床選擇。

與CTLA-4抗體相比,PD-1抗體的臨床經驗非常有限。人IgG4 PD-1抗體的I期臨床試驗中,部分病例腫瘤消退,從部分緩解到混合緩解再到完全緩解。PD-1或PDL-1靶向抗體正在進行臨床試驗。PD-1配體相互作用表明,PD-1抗體可能具有不同于PDL-1抗體的生物學活性。


新聞推薦

Copyright ? 2018 中航(寧夏)生物股份有限公司

王中王心水王中王资料 幸运赛车历史开奖号码展示 北京pk10技巧 买股票指数 重庆快乐10分开奖网 安徽快三开奖结果安 农业股票 云南时时彩官网平台 泳坛夺金481下载 浙江十一选五走势 上海11选5走势图 甘肃快3今天开奖走势 山东11选5人工免费计划 09年24期快乐双彩开奖号码 云南十一选五任选遗漏 关于科创板股票涨跌幅限制 最快刷pc蛋蛋