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HIP1R——從內部瓦解腫瘤的“特洛伊木馬”

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 “特洛伊木馬”一詞來源于古希臘傳說,故事中希臘聯軍包圍特洛伊城九年卻久攻不下。最后一位名叫奧德修斯的將士獻計,他命一些精銳的希臘士兵藏在一匹木馬中,然后燒毀營帳,登上戰船,制造撤退回國的假象,而將木馬故意留在特洛伊城下,特洛伊守軍不知是計,把木馬運進城中作為戰利品。當晚正當特洛伊人高歌暢飲歡慶勝利的時候,藏在木馬中的希臘士兵悄悄溜出,打開城門,放進早已埋伏在城外的希臘軍隊,結果一夜之間,固若金湯的特洛伊城被攻陷。

后來,人們常用“特洛伊木馬”這一典故,用來比喻在敵方營壘里埋下伏兵里應外合的活動 。

而今天要說的 HIP1R 正是用來從內部瓦解腫瘤的“特洛伊木馬”。而存在于腫瘤細胞表面與免疫系統的抑制有關,可以傳導抑制性信號的PD-L1就好比特洛伊城墻上戒備森嚴的特洛伊士兵。HIP1R又名亨整頓蛋白互作蛋白1相關蛋白(Huntingtin intemcting protein 1-related,HIP1R) 于1998年根據它的同源蛋白HIPI被首次克隆發現。

HIPL是能夠與亨廷頓蛋白直接相互作用,并且在亨廷頓舞蹈癥中有重要功能的蛋白,它們的酵母細胞同源蛋白Sla2p,也稱為End4p,研究表明在網格蛋白介導的內吞作用、骨架的聚合形成以及細胞存活等方面具有重要的作用。迄今為止,HIPIR、HIPI以及Sla2p被認為是一個同源蛋白家族,都屬于內吞接頭蛋白,它們具有相似的功能結構域,其中包括位于N末端的ENTH結構域,位于C末端的talin-like結構城,以及位于中間位置的包含有一個亮氨酸拉鏈結構的coiled-coil結構域。

PD-L1蛋白保護腫瘤細胞逃避免疫細胞的殺傷,就像城堡里的“士兵”;既往的方法是用抗體從細胞外部靶向PD-L1,但是細胞內的PD-L1還會繼續補充上來,可能再次形成抵抗,新的方法利用HIP1R的功能從細胞內部降解PD-L1,就像從城堡內部攻擊衛兵的“特洛伊木馬”,從而更徹底地瓦解腫瘤細胞的防御。


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癌癥的免疫治療方法獲得高度關注,尤其是腫瘤免疫檢查點阻斷劑。腫瘤免疫檢查點阻斷劑如抗程序性死亡-1(PD-1)受體及其程序性死亡配體(PD-L1)的抗體藥物,主要是通過克服患者體內的免疫抑制,重新激活患者自身的免疫細胞來殺傷腫瘤。

相信隨著技術的不斷成熟,利用HIP1R這一“特洛伊木馬”來幫助人類攻克腫瘤這座城池指日可待。

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