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腫瘤相關巨噬細胞靶向治療

腫瘤局部慢性炎癥是腫瘤的好發因素之一,巨噬細胞是腫瘤組織白細胞的主要成分。腫瘤相關巨噬細胞( tumor associated macrophages,TAM) 是腫瘤局部巨噬細胞的統稱,占腫瘤微環境中白細胞數量的絕大多數,由單核細胞招募至腫瘤微環境。

一旦巨噬細胞被招募到瘤旁,它就會受到各種因素的影響而分化為M1型或M2型巨噬細胞。其中,M1型具有抗腫瘤作用,該型巨噬細胞高表達 IL-1、IL-6等細胞因子,這些細胞因子可協助行使抗腫瘤功能; M2型巨噬細胞則主要促進腫瘤細胞侵襲轉移與周圍炎癥反應,還可使 Th2細胞極化,Th2細胞通過正反饋促進TAM生長。TAM大多傾向向M2型分化。


一、 TAM 與腫瘤發生和發展的關系


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TAM不僅參與腫瘤的侵襲、生長、血管發生、轉移、免疫抑制,還能夠協同刺激新生血管形成、降解基質、局部侵襲及遠處轉移。


1.促進腫瘤生長

TAM 可以通過旁分泌的形式釋放大量有絲分裂因子及生長因子,直接促進腫瘤的生長。在口腔鱗狀上皮癌和黑色素瘤中均發現,TAM 分泌的集落刺激因子1( colony stimulating factor-1,CSF-1) 多的患者,其腫瘤的組織學分型更加惡劣。腫瘤細胞分泌的CSF-1可以刺激 TAM 產生表皮生長因子,而TAM 表面有CSF-1受體并具有分泌表皮生長因子的功能,通過產生表皮生長因子,又可進一步刺激腫瘤細胞表達CSF-1。如此的正反饋循環可以有效募集TAM,同時促進腫瘤的進一步生長。


2. 刺激新生血管的形成

若無血管生成,腫瘤只會長到2~3 mm3大,即無法依靠周圍血管的養分維持。但TAM不但可以表達表皮生長因子,而且還會對其產生反應,從而刺激內皮細胞的生長和腫瘤的形成。用貝伐珠單抗可顯著減少乳腺癌小鼠體內腫瘤局部TAM 以及微血管的數量,從而改變腫瘤微環境,對腫瘤產生抑制作用。


3. 促進轉移

TAM分泌基質金屬蛋白酶( matrix metalloproteinase,MMP) 降解基質,破壞基底膜,同時使內皮細胞增生,有助于腫瘤的侵襲、轉移。TAM分泌的細胞因子可以誘導腫瘤細胞發生上皮間質化,也能促進其轉移能力。此外,TAM分泌的表皮生長因子能夠降低鈣黏蛋白、β-連環蛋白,使細胞粘附能力下降,癌細胞易于擴散。


4. 促進瘤旁炎癥反應、抑制局部免疫反應

在腫瘤微環境的作用下,TAM傾向于向M2型巨噬細胞分化,其通過分泌 IL-10、TGFβ 等細胞因子,抑制正常抗原呈遞和免疫防御功能。并分泌前列腺素E2、MMP-7等介質,使腫瘤細胞產生免疫逃避,使T細胞無法識別它,從而引發殺傷作用,造成腫瘤細胞的無限增殖。


2 針對 TAM 的腫瘤治療方法

TAM 的治療途徑主要有 2 種: 一是要減少數量和改變功能,最終達到阻止 TAM 促腫瘤的目的,減少數量包括減少 TAM 的募集和殺滅腫瘤局部 TAM; 二是改變功能,包括誘導 TAM 重新分化和削弱其促腫瘤功能。

許多細胞因子都能促進TAM的募集。在甲狀腺乳頭狀癌的小鼠中,激活原癌基因 BRAF,可以增加CCL-2與 CSF-1的表達,從而導致 TAM在瘤旁聚集和腫瘤的進一步發展; 針對表達趨化因子受體2 ( chemokine receptor-2,CCR-2 ) 的細胞進行靶向治療,可以減少TAM的數量并阻止腫瘤的進展。在缺乏CSF-1或接受c-FMS /CSF-1R激酶抑制劑治療的小鼠中,TAM的招募以及腫瘤的進展均被削弱,說明CCL-2與 CSF-1的靶向治療前景廣闊。

賓達利是一種吲唑類藥物,可以通過抑制TGF-β和Akt信號通路,阻止單核細胞趨化蛋白1和CCL-2的合成,從而減少TAM的募集。體內實驗證明,賓達利可以減少TAM 的浸潤,其中給藥組小鼠腫瘤局部的TAM 較對照組小鼠減少一半以上。這也是賓達利減少前列腺癌在小鼠體內的轉移,并降低乳腺局部的腫瘤發生的原因之一。


3. 討論

在腫瘤疾病進展期患者中,TAM表達明顯上升。腫瘤患者的預后與TAM的含量息息相關。在一項針對使用EGFR-TKI的非小細胞肺癌患者的統計發現,高TAM含量與無進展生存期、生存率顯著相關。這提示 TAM 是一個獨立的與疾病相關的因素。本文列舉的藥物大多數在基礎研究中顯示有效但尚未廣泛應用于臨床,希望本文能為臨床應用提供些許參考。 

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